Поселение было основано 15 июля 1689 года 175-ю поселенцами.
Город с 1807 года.
В 1943 году население города составляло 54 тыс. человек, здесь действовали предприятия табачной и обувной промышленности.
В 1948 году здесь был открыт университет Лас-Вильяс, в 1953 году – построена библиотека.
С 28 по 31 декабря 1958 года Че Гевара руководил сражением за Санта-Клару.
После Кубинской революции, в 1959 году здесь был построен жилой массив “Камило Сьенфуэгос”. С 1962 года здесь выходит провинциальная газета «Vanguardia». Также здесь находится завод бытовых машин (выпускающий газовые плиты, холодильники и др.).
В 1966 году здесь был построен бейсбольный стадион, в 1967 году – кафе “Копелия” (архитектор Х. Кортиньяс).
К началу 1980х годов город представлял собой административный, образовательно-культурный и торгово-промышленный центр с населением 170 тыс. человек. В дополнение к предприятиям пищевкусовой (табачной, винокуренной, молочной, кофеобрабатывающей и др.), швейной и кожевенной отраслей здесь появились крупный текстильный комбинат, а также машиностроительные и металлобрабатывающие заводы.
Также является туристическим центром.
В 1997 году из Боливии на Кубу был перевезён прах Че Гевары и торжественно погребён в мавзолее на западе города.